Эпидемиология рака легких. Факторы организма-хозяина

Пер. с англ. Н. Д. Фирсова

Обзор

Генетическая восприимчивость к раку легких постулировалась уже давно. Влияние агентов окружающей среды, и даже курение сигарет, вызывает рак легких лишь у незначительного числа людей, что приводит к гипотезе о том, что восприимчивость к раку заложена природой. Эпидемиологические исследования показывают, что на основании семейной истории рака легких можно предсказать повышенный риск, и это дополнительно поддерживает генетическую базу восприимчивости к раку легких. Эта давно высказанная гипотеза сейчас активно рассматривается с использованием подхода молекулярной эпидемиологии.

Семейная агрегация рака легких была продемонстрирована в основном в исследованиях «случай-контроль». В этих исследованиях семейная история рака легких, как правило, ассоциировалась с повышенным риском рака легких. В большинстве исследований контролировалось курение, которое, как известно, также агрегируется в семьях. В большом исследовании, проведенном в штате Луизиана, анализ сегрегации показал, что наследование рака легкого согласуется с менделевским кодоминантным аутосомным геном, определяющим раннее начало заболевания. С другой стороны, крупнейшее исследование рака легких у близнецов, зарегистрированное к настоящему времени, не предоставило доказательств, указывающих на генетическую основу восприимчивости. Наблюдение за 15 924 мужскими двойными парами в Соединенных Штатах не показало большего соответствия монозиготности по сравнению с дизиготными близнецами, а коэффициенты смертности от рака легкого были схожими с зиготной группой выживших близнецов, у которых братья и сестры умерли от рака легких.

Тем не менее, доказательство агрегации и кажущейся восприимчивости некоторых курильщиков было расценено как достаточное обоснование для дальнейшего исследования потенциальной основы рака легких с использованием новых методов клеточной и молекулярной биологии.

 

Результаты исследований по генетическим основам рака легких

С применением новых мощных инструментов современной молекулярной и клеточной биологии, результаты исследований демонстрируют изменения в клетках, вызванные воздействием табачного дыма, и обеспечивают понимание генетической основы риска развития рака легких. Рассматриваемые в рамках данной модели результаты исследований улучшают понимание механизмов, посредством которых курение вызывает рак легких и других органов. Быстро накапливается литература, основанная как на лабораторных данных, так и на наблюдениях, подходе, часто называемом молекулярной эпидемиологией, которая рассматривает дозиметрию и метаболизм табачных канцерогенов на клеточном и молекулярном уровнях, генетические детерминанты восприимчивости и закономерности генетических изменений в тканях курильщиков и в раковых образованиях, которые в этих тканях развиваются.

В общей формулировке детерминант риска развития рака риск зависит от воздействия канцерогенов и факторов организма-хозяина, которые определяют его восприимчивость, в том числе от генетической предрасположенности. Для курения табака и рака легких, а также других злокачественных опухолей элементы этой парадигмы являются темами исследований, в которых используется комбинация лабораторных и популяционных исследований. Биомаркеры играют центральную роль в молекулярно-эпидемиологическом подходе. Этот термин относится к измерениям показателей экспозиции и дозы, восприимчивости и реакции биологических материалов, включая образцы тканей, кровь, мочу и слюну. По мере продвижения исследований в рамках этой парадигмы можно ожидать более полного биологического понимания конкретных событий, лежащих в основе многоступенчатой модели, которая изначально была предложена на концептуальной основе.

Эта структура указывает на несколько точек, в которых генетически обусловленные характеристики организма-хозяина могут быть важными (например, метаболизм и активация канцерогена, а также способность ДНК к репарации).

Быстро растет количество литературы о молекулярной и клеточной основе рака легких. Опубликованные данные расширили и углубили наше понимание того, как курение наносит вред клеткам и вызывает рак.

Многие канцерогенные соединения табачного дыма (например, полициклические ароматические углеводороды) подвергаются метаболической активации фазы I ферментами системы цитохрома p450 с образованием реактивных промежуточных соединений, которые связываются с ДНК и вызывают генетическое повреждение. Двое из этих ферментов были исследованы в отношении риска развития рака легких (CYP1A1 и CYP2D6). Для CYP1A1 данные оказались различными для разных групп населения. Вывод о том, что определенный полиморфизм был связан с повышенным риском рака легких в Японии, не был воспроизведен в Бразилии или в Соединенных Штатах. Различный и уникальный полиморфизм, обнаруженный у афро-американцев и африканцев, оказался связан с раком легкого в одном исследовании «случай-контроль» афро-американцев, но не подтвердился в другом.

Оба фенотипа и генотипа были исследованы на CYP2D6. Этот фермент определяет фенотип метаболизма дебризокина, который широко изучался в качестве фактора риска развития рака легких. Первоначальные исследования «случай-контроль» показали, что быстрые метаболизаторы обладали большим риском рака легких, что согласуется с гипотетической ролью скорости метаболизма при определении риска развития злокачественной опухоли, хотя последующее и более крупное исследование не обнаружило никакой ассоциации. В более поздних исследованиях, которые оценивали генотип, были получены непоследовательные результаты.

Глутатион-S-трансфераза представляет собой фермент II фазы, который детоксифицирует реактивные метаболиты полициклических ароматических углеводородов. Существует, по крайней мере, четыре генетически различных класса глутатион-S-трансферазы: ρ, α, π и θ. Результаты нескольких исследований показали, что у лиц с высокой активностью полиморфизма глутатион-S-трансферазы риск развития рака легких ниже. Другие исследования, однако, не подтверждают этот вывод. Накачи и его коллеги провели исследование «случай-контроль» в Японии, которое совместно оценило два полиморфизма гена CYP1A1 и дефицитный генотип глутатион-S-трансферазы. Был выявлен чрезвычайно высокий риск у курильщиков с низким уровнем воздействия, если присутствовали оба генотипа повышенного риска.

Есть и другие кандидаты на роль детерминант восприимчивости к раку легких у курильщиков, включая онкогены, гены-супрессоры и способность ДНК к репарации. Много исследований еще предстоит сделать, чтобы прояснить связь между изменениями в восстановительной способности ДНК и риском развития рака легких. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что это направление является многообещающим. Например, полиморфизм гена репарации ДНК XRCC1 продемонстрировал значительную связь с риском рака легких. Было показано, что у лиц с менее выраженным фенотипом репаративной способности ДНК, измеренных с помощью анализа мутагенной чувствительности, повышен риск развития рака легких.

 

Наличие приобретенного заболевания легких

В дополнение к наследственным факторам, повышенная восприимчивость к раку легких может быть результатом ранее понесенного повреждения легких. Такие приобретенные заболевания легких имеют следующие две основные формы:

  1. те, которые препятствуют воздушному потоку, такие как ХОБЛ;
  2. фиброзные нарушения, которые ограничивают функции легких, такие как пневмокониоз.

Были выявлены ассоциации между раком легкого и обоими типами приобретенных заболеваний легких, но эта тема еще ждет подробного исследования. Более 60 лет эти вопросы вызывают споры.

Существенный объем данных свидетельствует о том, что ХОБЛ или нарушение функции легких связаны с возникновением рака легких. Курение сигарет является основной причиной как COPD304, так и рака легких, и имеет такую сильную причинную связь с обеими этими болезнями, что предположение о том, что процедуры статистической корректировки устраняют эффект курения сигарет, не может быть обоснованным. Таким образом, выяснение актуальности ХОБЛ для развития рака легких ожидает дальнейшего подтверждения того, что эта связь не объясняется курением сигарет. Наличие ХОБЛ может указывать на то, что пораженный человек получил большую дозу канцерогенов табака, чем обычный нечувствительный человек. Независимо от механизма, наличие ХОБЛ является клинически полезным индикатором риска.

Уточнение возможной взаимосвязи между пневмокониозом и раком легких представляет сложную проблему. Даже в случае воздействия асбеста, которое было явно идентифицировано в качестве мощной причины рака легких, вопрос о том, является ли злокачественная опухоль результатом воздействия чистого асбеста и/или результатом асбестоза, остается неразрешенным. Вполне возможно, что асбест вызывает рак легких несколькими механизмами. Для других минеральных волокон ситуация еще более мрачная. Например, определить, является ли прямое воздействие кремнезема или опосредованное, через силикоз, причиной повышенного риска рака легких у людей, подвергшихся воздействию кремнезема, оказалось весьма трудно. Наличие силикоза связано с повышенным риском рака легких. Понимание основы этой ассоциации повлечет за собой выделение независимых эффектов воздействия кремнезема и фиброза легких при контроле влияния курения и других канцерогенов.

Такие различия в структуре ассоциаций между пневмокониозом и раком легких подчеркивают, что фиброз является не гомогенным фактором, а зависит от свойств конкретного минерального волокна или другого экологического агента. Свойства агента, такие как его размер, форма и долговечность, а также влияние других факторов, таких как курение сигарет, важны при оценке потенциальной вредоносности.

 

Выводы

Профилактика рака легких определяется путем выявления многочисленных воздействий, которые причинно связаны с его развитием. Если можно предпринять шаги по сокращению или ликвидации подверженности населения этим влияниям, это, как ожидается, снизит риск развития рака легких у населения. Превентивные стратегии могут проводиться в сфере публичной политики или мероприятий общественного здравоохранения, направленных на коррекцию индивидуального поведения. Курение сигарет представляет собой полезный пример, иллюстрирующий множественные уровни, которые могут стать основой для превентивных стратегий. В законодательной/нормативной сфере примеры стратегий борьбы против табака включают законодательство, которое ограничивает рекламу сигарет, уменьшает доступ детей к сигаретам и запрещает курение на рабочем месте. Судебные тяжбы против производителей сигарет также доказали свою эффективность в качестве компонента стратегий борьбы против табака, примером чего является урегулирование судебных исков между государствами и табачной промышленностью. Поведенческие вмешательства, направленные на то, чтобы дети и подростки не начали курить сигареты и поведенческие/фармакологические вмешательства для содействия прекращению курения, являются подходами индивидуального уровня, которые в случае успеха могут уменьшить риск возникновения рака легких.

При разработке стратегий профилактики рака легких некоторые группы заслуживают особого внимания. Так, необходимо предпринять шаги к снижению очень высоких показателей заболеваемости раком легких у афро-американских мужчин. Рак легких является серьезной проблемой для здоровья женщин. Исторически сложилось так, что эпидемия рака легких началась у женщин позже, чем у мужчин, но, в отличие от ситуации с мужчинами, заболеваемость раком легких у женщин все еще растет. Хотя рак легких остается одной из важнейших проблем общественного здравоохранения, снижение общей заболеваемости им, которое в настоящее время происходит в Соединенных Штатах, а также во многих развитых странах мира, отражает успехи профилактических стратегий. Важнейшим глобальным приоритетом является предотвращение потребления сигарет в развивающихся странах, где распространенность курения все еще остается низкой, с тем, чтобы предотвратить увеличение заболеваемости и смертности от рака легких, что, несомненно, последует за ростом распространенности курения.

Рассмотрение эпидемиологии рака легких последовательно укрепляет одну главную тему. Пандемия рака легких является следствием трагической и широко распространенной зависимости от сигарет во всем мире. Сокращение пандемии рака легких потребует отказа молодежи от курения, а также мер, эффективно способствующих прекращению курения среди лиц, страдающих табачной зависимостью. Существуют и другие причины, которые также нуждаются в контроле, но эти вопросы менее остры – к счастью, в развитых странах мира были достигнуты успехи в снижении воздействия профессиональных канцерогенов.

 

Использованная литература

*White C, Bailar JC III. Retrospective and prospective methods of studying association in medicine. Am J Public Health 1956

*Doll R, Hill AB. The mortality of doctors in relation to their smoking habits: a preliminary report. BMJ 1954

*Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking: a second report on the mortality of British doctors. BMJ 1956

*Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1973–1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 1999

*Samet JM. Epidemiology of lung cancer. New York, NY: Marcel Dekker, 1994

*Rosen G. A history of public health. Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press, 1993

*US Department of Health, and Human Services (USDHHS). Reducing the health consequences of smoking: 25 years of progress; a report of the Surgeon General. Washington, DC: US Government Printing Office, 1989

*Proctor RN. The Nazi war on cancer. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1999

*Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR. Cancer and tobacco smoking: a preliminary report. JAMA 1950

*Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma: a study of six hundred and eighty-four proved cases. JAMA 1950

Связаться с нами